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Gut:女性优先表达的细胞色素P450 家族成员可以阻断肝癌发生

肝细胞癌 (HCC) 的发病率在啮齿动物和人类中表现出明显的雄性优势。该研究旨在确定关键的常染色体肝脏特异性性别相关基因,并研究它们在肝癌发生中的作用。

2022年1月7日,浙江大学姬峻芳团队在Gut(IF=23)在线发表题为”Blocking hepatocarcinogenesis by a cytochrome P450 family member with female-preferential expression“的研究论文。


许多癌症的发病率和死亡率的性别差异在世界范围内都很明显,男性的发病率通常比女性高得多。肝细胞癌 (HCC) 是恶性程度最高的实体瘤之一,具有明显的性别差异。不同地区男性的 HCC 发病率是女性的 2 至 5 倍。在各种 HCC 动物模型中,雄性小鼠也往往比雌性小鼠长出更多的肿瘤。

调查女性 HCC 低发病率机制的研究主要集中在性激素和性染色体基因上。众所周知,雌激素可以预防,而雄激素可以促进肝癌。雄激素受体 (AR) 通过调节 HBV RNA 转录促进乙型肝炎病毒 (HBV) 诱导的肝癌发生。雌激素受体 (ER) 抑制 HBV 复制,雌激素抑制 IL-6,一种介导慢性肝脏炎症的细胞因子。ER HCC 的依赖性预防和 AR 介导的促进作用也取决于 Foxa1/2 和致癌物暴露的发生。

同时,一些 X 失活基因也有助于 HCC 的性别二态性特征。DDX3 和 LncRNA FTX 逃避 X 失活并抑制 HCC 增殖和转移。TSPY 和 TSPX 是一对分别位于 Y 和 X 染色体上的同源基因。TSPY 促进细胞增殖,但 TSPX 延缓细胞周期。在非肿瘤肝组织中,女性(常染色体上)的 miR-26s 表达高于男性,而 miR-26s 在肝癌发生中发挥显著的肿瘤抑制作用。

对于许多基因,观察到肝脏表达的性别差异。这些基因大部分位于常染色体上,它们在肝癌发生中的作用尚不清楚。一个悖论还注意到,雌激素和 X 失活基因阻止 HCC 细胞生长,但促进肝癌和 ER 阳性乳腺癌细胞的生长。因此,该研究旨在识别肝脏中的性别相关分子,并探索它们在肝癌发生中的功能作用,重点关注常染色体肝脏特异性候选基因。这些常染色体与性相关的肝脏特异性基因可能有助于发现对性激素影响有限且对其他器官副作用有限的HCC治疗和预防方法。

该研究使用了两个具有可用转录组和代谢组数据的 HCC 队列 (n=551)。多项组学数据的比较分析显示,女性和男性 HCC 患者的非肿瘤肝组织中有 861 个性别相关分子,这表明女性肝脏中的癌症相关疾病和功能比男性显著抑制。细胞色素 P450 家族的成员 CYP39A1 是肝脏特异性最高的候选者之一,在女性肝脏中的水平显著高于男性肝脏。

在 HCC 肿瘤中,超过 90% 的 HCC 患者的 CYP39A1 表达显著降低。外源性 CYP39A1 显著阻断了雌性和雄性小鼠的肿瘤形成,并部分降低了肝癌发生的性别差异。CYP39A1 的 HCC 抑制作用不依赖于其已知的 P450 酶活性,而是依赖于其 C 末端区域,CYP39A1 通过该区域阻碍 c-Myc 的转录激活活性,从而显著抑制肝癌发生。

总之,该研究发现具有女性优先表达的肝脏特异性 CYP39A1 是 HCC 发展的强抑制因子。上调 CYP39A1 的策略可能是未来女性和男性 HCC 治疗的有希望的方法。

论文链接:

https://gut.bmj.com/content/early/2022/01/06/gutjnl-2021-326050

来源:iNature


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